【导语】2023美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于美国时间6月2~6日在芝加哥线下召开，非小细胞肺癌领域多项重磅研究公布关键数据，有望改变领域治疗格局。国创新药舒沃替尼（不可逆、针对多种EGFR突变亚型的高选择性EGFR TKI）携“悟空”（WU-KONG）系列研究组团重磅亮相2023ASCO，其中舒沃替尼关键II期注册研究“悟空6"（WU-KONG6）斩获EGFR exon20ins突变型NSCLC领域唯一的口头报告。 会议期间，本报特邀舒沃替尼“悟空”（WU-KONG）系列研究研究者--北京协和医院王孟昭教授、徐燕教授和台湾大学医学院附设医院癌医中心分院杨志新教授分享研究亮点和意义。 “悟空6”（WU-KONG6）是一项中国多中心II期关键注册临床研究，旨在评估舒沃替尼单药对于含铂化疗失败的、携带EGFR exon20ins突变的NSCLC患者的疗效和安全性。 “悟空6”（WU-KONG6）研究共纳入97例符合条件的患者进行疗效分析。截至2022年10月17日，独立影像评估委员会（IRC）评估确认的客观缓解率（cORR）达60.8%。不论EGFR exon20ins突变亚型、是否接受过PD-1/PD-L1治疗、既往治疗线数、年龄、性别和吸烟状态等因素，均观察到较高ORR；对基线伴有经治且稳定的脑转移患者也显示类似的疗效（ORR：48.4%）。超过90%的患者经舒沃替尼单药治疗后靶病灶缩小，疾病控制率（DCR）达87.6%。至数据截止日期，64.4%（38/59）的患者仍处于持续缓解中，中位缓解持续时间（DoR）仍未达到，最长DoR已超过11.2个月。最常见的治疗期间不良事件（TEAEs）与既往报道一致，不良反应类型与传统EGFR TKI相似，多为1-2级，临床可管理且可恢复。 PI点评 王孟昭 教授 北京协和医院呼吸内科主任，主任医师，博士生导师 论坛报：舒沃替尼首个注册研究“悟空6”（WU-KONG6）研究结果在今年ASCO大会上以ORAL形式公布，备受国内外专家的关注。您作为主要研究者，能否请您分享该研究有哪些亮点？该研究对改变今后的临床实践有哪些指导意义？
王孟昭教授：“悟空6”是舒沃替尼针对EGFR exon20ins突变患者的首个中国关键注册研究，研究结果在今年的ASCO会议上进行了口头报告。目前，对于EGFR exon20ins突变患者，临床上缺乏很好的治疗方法，标准治疗方案仍以化疗为主。虽然，国内外已有两款针对EGFR exon20ins突变的新药获批上市，但实际上这两款新药二/后线治疗EGFR exon20ins突变的疗效，尤其是客观缓解率（ORR）这一指标，远远低于传统EGFR TKI治疗EGFR敏感突变患者的疗效。相比之下，“悟空6”结果表明舒沃替尼二/后线治疗EGFR exon20ins突变患者的ORR明显提高，高达60.8%，是非常亮眼的数据。
众所周知，EGFR exon20ins突变亚型繁多、异质性强，“悟空6”纳入了30种EGFR exon20ins突变亚型。无论插入突变发生在“C-螺旋”、“近环端”或者更难治的“远环端”，舒沃替尼都展示出了非常好的疗效。
并且，研究纳入了部分基线存在经治且稳定的脑转移的患者，舒沃替尼对这类患者也显示了非常好的疗效，ORR接近50%。除此之外，“悟空6”还纳入部分接受过EGFR-MET双抗治疗的患者，舒沃替尼针对这类患者也显示了一定的疗效，尽管这类患者数据较少，但正在进行的全球多中心II期关键临床研究--“悟空1 PartB”有更多这类接受过EGFR-MET双抗治疗的患者，后续将会有更清楚的结论。目前舒沃替尼也正在开展一线治疗EGFR exon20ins突变的临床研究（“悟空28”研究），相信这将进一步扩大舒沃替尼的临床应用。
舒沃替尼两项正在进行的研究“悟空1”（WU-KONG1）和“悟空15”（WU-KONG15，NCT05559645）探索了舒沃替尼一线治疗EGFR exon20ins突变患者的疗效。本文报告了这两项研究汇总分析的初步结果。
截至2023年2月21日，共28例初治的EGFR exon20ins突变患者纳入疗效分析集。结果显示，舒沃替尼单药一线治疗EGFR exon20ins突变患者，在RP2D剂量（300mg QD）下的最佳ORR达77.8%。至数据截止日期，最长治疗持续时间超过9.8个月，超过80%的肿瘤缓解患者仍处于持续缓解中，中位 DoR仍未达到。安全性和既往报道一致，最常见的≥3级TEAEs包括腹泻、CPK升高和皮疹，大多数不良反应为CTCAE 1-2级，临床可管理可恢复，没有患者出现药物相关停药TEAEs。
PI点评
徐燕
教授
北京协和医院呼吸与危重症医学科主任助理
论坛报：舒沃替尼一线治疗EGFR exon20ins的数据在今年ASCO大会上首次公布，您作为主要研究者之一，该研究有哪些亮点值得被特别关注？该研究结果对EGFR exon20ins突变的诊疗和今后研究探索有哪些启示？
徐燕教授：针对EGFR经典突变的研究已经超过30年，靶向药物的应用也超过了20年，靶向治疗已成为EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌一线治疗的首选方案。但EGFR exon20ins作为非小细胞肺癌EGFR突变中最常见的少见突变，是一种原发耐药突变，传统1-3代TKI的治疗效果都不甚理想。对于EGFR exon20ins突变患者，初诊检出时就希望能在一线治疗中使用靶向治疗，但目前还缺乏有效的靶向治疗药物，EGFR exon20ins突变患者的一线治疗仍以化疗为主。
今年ASCO大会上更新了“悟空6”研究舒沃替尼二/后线治疗EGFR exon20ins突变的ORR数据，高达60.8%，达到同类最优。正是基于如此优异的数据，在开展“悟空6”研究的同时，也在思考如何把这样的“好药”用于EGFR exon20ins突变一线治疗。因此，研究者发起了“悟空15”研究以进一步探索舒沃替尼在EGFR exon20ins突变一线治疗的疗效和安全性。另外，在全球多中心I期研究--“悟空1 A部分”中也纳入了部分初治的EGFR exon20ins突变患者。
在以上两项研究的汇总分析中，舒沃替尼一线治疗EGFR exon20ins突变患者，在RP2D剂量（300mg QD）下的最佳ORR高达77.8%，远超经典的IPASS研究中吉非替尼一线治疗EGFR敏感突变的ORR（71.2%）。而且在临床研究过程中发现肿瘤缓解患者的疗效非常持久，最终的PFS和DOR还需要等待时间的验证。
为了更好地确认舒沃替尼一线治疗EGFR exon20ins突变的疗效，一项评估舒沃替尼对比含铂化疗一线治疗EGFR exon20ins突变型NSCLC的全球多中心、随机对照、III期研究“悟空28”（WU-KONG28, NCT05668988）也已启动。我们非常期待这项研究结果能进一步夯实舒沃替尼在EGFR exon20ins突变一线治疗中的地位，也希望有更多的初治的晚期EGFR exon20ins突变患者可以纳入到本研究中，第一时间应用到舒沃替尼这个好药。
舒沃替尼三项研究“悟空1”（WU-KONG1）、“悟空2”（WU-KONG2，中国I期研究）和“悟空15”（WU-KONG15）三项研究探索了舒沃替尼针对标准EGFR TKI治疗失败的EGFR敏感突变患者的抗肿瘤活性。
截至2023年4月3日，共纳入37例符合疗效评价标准的患者。入组患者的中位既往治疗线数为5线（范围：1–16线）；所有患者均接受过至少一种EGFR TKI治疗，其中70.3%（26/37）患者接受过第3代EGFR TKI治疗，大部分患者接受过化疗。
结果显示，舒沃替尼所有剂量组（50~400mg QD）的ORR为27%（10/37），无论T790M突变状态，均观察到舒沃替尼的抗肿瘤活性。至数据截止日期，中位DoR和PFS分别为6.5个月和5.8个月，最长治疗持续时间超过40个月。安全性方面，舒沃替尼所有剂量水平耐受性良好，安全性特征和既往研究报道一致。
PI点评
杨志新
教授
台湾大学医学院附设医院癌医中心分院院长
台湾大学医学院癌症研究中心主任、肿瘤医学研究所教授
论坛报：既往舒沃替尼的报道都集中在EGFR exon20ins领域，今年ASCO大会上，我们也关注到舒沃替尼首次公布了针对TKI耐药的EGFR敏感突变人群的研究结果，您作为主要研究者之一，您认为舒沃替尼针对标准EGFR TKI治疗失败的EGFR敏感突变仍然有效的原因是什么？您认为该研究结果对于EGFR-TKI耐药患者的后续治疗及研究方向有哪些启示？
杨志新教授：本次报告的不是单一研究结果，而是“悟空1”、“悟空2”和“悟空15”三个研究的汇总分析，共纳入了37例EGFR敏感突变患者，舒沃替尼给药剂量范围为50~400mg QD，结果显示10位患者评估为PR，ORR达到27%。这些患者全部接受过EGFR TKI治疗和化疗，其中大多数也都接受过三代EGFR TKI治疗；既往中位治疗线数为5线，这些患者都是多线治疗失败的、实际上没有更多治疗选择。这些患者接受舒沃替尼治疗后，部分患者能达到PR，中位PFS达5.8个月，这样的结果和二线化疗相当，因此，是值得被报道的研究结果。
临床前研究结果提示舒沃替尼不仅对EGFR exon20ins突变有效，针对EGFR敏感突变和T790M突变同样有效。回溯既往多项临床研究，EGFR TKI是可以“Re-challenge（再挑战）”的，即EGFR TKI失败后接受化疗、化疗后再用EGFR TKI可能是有效的。化疗和EGFR TKI杀伤的细胞种类是不同的，TKI耐药患者更换另一种不同的EGFR TKI也是探索方向之一，也会为耐药患者增加治疗选择机会，舒沃替尼在这类患者中的应用值得进一步探讨。
【结语】舒沃替尼“悟空”（WU-KONG）系列研究多项成果荣登2023ASCO，充分展示了国内外专家对舒沃替尼研究数据的认可。舒沃替尼不仅为EGFR exon20ins突变患者提供了一种潜在更优的治疗选择，也为EGFR TKI耐药患者带来了新的治疗机会。2023年1月，舒沃替尼新药上市申请（NDA）被CDE受理并纳入优先审评，期待舒沃替尼早日上市惠及患者。
